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publie 2 June 2009

D : Vectorisation thérapeutique

La vectorisation des médicaments par des nano-objets permet de délivrer le médicament uniquement aux cellules par l’intermédiaire d’un véhicule biocompatible capté par une cible tissulaire sur laquelle doit agir la substance thérapeutique. L’intérêt de combiner vectorisation et nano-objets est d’augmenter considérablement la surface d’échange du véhicule, et ainsi l’efficacité de la stratégie. Certaines recherches fondamentales et expérimentales, exploitent une propriété physique du vecteur, par exemple, l’activation par rayonnement laser, par rayons X, par champ magnétique, ou par ondes ultrasonores. D’autres développent un concept de multifonctionnalité en incluant dans un même vecteur plusieurs agents.
Comme l’indique le rapport « Nano sciences et médecine », présenté en juillet 2008 par l’Académie Nationale de Médecine, on distingue trois générations successives. La première génération correspond aux nano-objets dont la surface n’a pas été modifiée. Il sont préparés soit par assemblage de monomères (liposomes, micelles, nano-émulsions) soit par polymérisation de molécules primaires (nanoparticules polymères telles que polyalkylcyanoacrylates), soit par réaction de coprécipitation (USPIO - Ultrasmall SuperParamagnetic Iron Oxide). Leur faible taille permet l’injection intravasculaire. La deuxième génération correspond aux nano-objets « furtifs » recouverts de PolyEthylèneGlycol (particules PEGylées) qui prolongent la demi-vie du produit dans le sang. La troisième génération de vecteurs porte, en plus du PEG, une molécule de ciblage, qui peut être par exemple le ligand d’un récepteur, ou un anticorps contre une protéine surexprimée dans les tissus visés. Citons par exemple, l’utilisation d’anticorps anti-récepteur de la transferrine pour faire traverser la barrière hématoencéphalique à des liposomes. La nature des composés vectorisés par les nano-objets sont le plus souvent des médicaments, mais aussi des oligonucléotides et des siRNAs (small interfering RNA = petits ARNs interférants). C’est en cancérologie que les applications des vecteurs de première et deuxième génération sont les plus nombreuses, pour le traitement du sarcome de Kaposi, des cancers ovariens, des lymphomes non hodgkiniens, du mélanome, des hépatocarcinomes résistants à la chimiothérapie, utilisant des anticancéreux encapsulés tels la doxorubicine (Caelyx®, Myocet®), la daunorubicine (Daunoxome®). Plusieurs groupes de recherche lorrains développent des modèles de première et deuxième génération, notamment pour le ciblage de molécules anticoagulantes (héparines de bas poids moléculaire) ou sur la vectorisation de molécules photosensibles par des nano-objets en cancérologie. D’ores et déjà, la vertéporfine (Visudine®), utilisée pour le traitement de la dégénérescence maculaire est un photosensibilisateur inséré dans des liposomes qui se lient aux récepteurs des LDL (Low Density Proteins) cholesterol situés sur la membrane endothéliale des néovaisseaux. La photo-illumination par une diode laser permet la destruction des néovaisseaux. Citons aussi des nano-objets qui peuvent être activés in situ, comme ceux porteurs d’oxyde de fer, qui, sous l’effet d’ondes électromagnétiques, provoquent une hyperthermie localisée destructrice de la tumeur environnante. Parmi les orientations prometteuses des vecteurs de troisième génération, une stratégie consiste à cibler le nano-objet en fonction de la modification fonctionnelle tissulaire associée à la pathologie. Par exemple, le ciblage d’une nano-particule par une molécule dont le récepteur n’est exprimé que dans un contexte pathologique, comme l’inflammation, le phénotype cellulaire cancéreux ou la neurodégénérescence. L’intérêt est de moduler le ciblage du traitement spécifiquement sur le tissu pathologique en tenant compte de l’évolution. Plusieurs exemples sont proposés: (i) ciblage d’anti-inflammatoires ou anti-TNF par de l’acide folique qui reconnaît un récepteur hyper-exprimé dans les tissus où l’inflammation est prépondérante (stratégie qui sera testée sur un modèle animal de maladie inflammatoire chronique intestinale) (ii) ciblage sur des neurones dopaminergiques en fonction du niveau d’expression de récepteurs à neurotensine (par système peptides/polyplexNT, intérêt dans le traitement de la maladie de Parkinson). La vectorisation peut porter aussi sur un transgène dont l’expression sera ciblée par une protéine chimère. Par exemple en Lorraine, un système chimère est développé avec une protéine de plante, l’oléosine, qui est exprimée sélectivement dans le réticulum endoplasmique. La vectorisation peut aussi combiner le ciblage et un effet physicochimique in situ (effet piézoélectrique au niveau cérébral ?) ou le ciblage et la libération de la molécule d’intérêt commandée à distance. Enfin, le vecteur lui même peut servir de porteur pour mimer un pathogène (virus, bactérie, cellule tumorale…) et ainsi permettre le développement d’un vaccin liposomique totalement synthétique. Par ailleurs, plusieurs équipes alsaciennes développent de nouveaux vecteurs (particules à base de lipides fluorés, vecteurs polymériques, vecteurs nanométriques obtenu par photo-polymérisation d’auto-assemblages contraints) afin d’explorer des voies d’administrations non systémiques (voie orale, voie intra nasale, voie pulmonaire…)